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转化医学研讨院吕志民团队揭露肿瘤细胞氧化应激调控的新机制

编辑:周泽永 来历:医学院 时候:2021年05月17日 拜候次数:10  源地点

谷氨酰胺是肿瘤细胞成长所必需的氨基酸,可经由过程以下三种路子增进肿瘤的发生成长:1. 经由过程分化发生α-酮戊二酸,进入三羧酸轮回中代谢而供给能量;2. 供给生物大份子分化所必需的质料;3. 发生复原型谷胱甘肽、NADPH,用以抵当肿瘤细胞内高程度的活性氧。作为谷氨酰胺分化代谢的第一个酶,谷氨酰胺酶(GLS)首要存在于线粒体内,能够将谷氨酰胺分化为谷氨酸和氨。因其在肿瘤发生成长中的首要感化,GLS被以为是一个有代价的肿瘤医治靶点,靶向GLS的药物现已进入临床实验。

虎魄酰化润色是一种早先发明的卵白翻译后润色范例,其普遍存在于包含组卵白在内的多种卵白中。浙江大学吕志民课题组此前在Nature2017, PMID: 29211711)发文,初次发明了组卵白虎魄酰化润色的转移酶——KAT2A,其能够操纵虎魄酰辅酶A作为底物,催化组卵白H3 K79位点的虎魄酰化,进而增进促癌基因的转录及肿瘤的发生成长。在线粒体内存在大批的代谢酶,这些酶的虎魄酰化润色的首要性若何?和虎魄酰化润色的调控机制是甚么?这些题目都有待进一步研讨。

2021514日,浙江大学转化医学研讨院吕志民传授在Molecular Cell 上在线颁发了题为SUCLA2-coupled regulation of GLS succinylation and activity counteracts oxidative stress in tumor cells的文章。该项研讨发明,在胰腺导管腺癌中显现GLS的高抒发,比拟于一般细胞,胰腺导管腺癌细胞的成长和存活对谷氨酰胺代谢表现出更强的依靠性。首要的是,在GLS卵白上也发明了虎魄酰化润色,该润色发生在K311位点,可由虎魄酰辅酶A间接介导。虎魄酰化润色增进了GLS由单体向有活性的四聚体的转换,从而进步了其催化活性,加强了对谷氨酰胺的分化代谢。

虎魄酰辅酶A分化酶亚基β succinyl-CoA synthetase ADP-forming subunit β, SUCLA2)是虎魄酰辅酶A分化酶复合体的一个组分,能够将虎魄酰辅酶A分化为虎魄酸和辅酶A。研讨发明,SUCLA2能够在线粒体内连系GLSSUCLA2经由过程代谢反映下降了GLS四周部分的虎魄酰辅酶A的程度,从而下降了GLS的虎魄酰化润色程度。而在氧化压力存在的前提下,激活的p38 MAP激酶介导了SUCLA2 S79位点的磷酸化,从而粉碎了SUCLA2GLS的彼此感化,使SUCLA2GLS解离,致使了GLS 四周部分虎魄酰辅酶A程度的降低,进而增添了GLS虎魄酰化润色,增进了其活性。激活的GLS增添谷氨酰胺分化和复原性物资的发生,从而匹敌氧化应激,增进肿瘤细胞存活和肿瘤成长。在临床样本中也发明,SUCLA2 pS79GLS K311虎魄酰化程度呈正相干,与胰腺导管腺癌患者的临床分期和不良预后呈正相干。

本研讨揭露了GLS上的一种新型翻译后润色——虎魄酰化,对GLS活性的首要调理感化,并发明肿瘤细胞在氧化应激前提下,经由过程SUCLA2调控 GLS的虎魄酰化和酶活性,进而加强谷氨酰胺代谢程度。该研讨夸大了小份子代谢物资(如虎魄酰辅酶A),调控线粒体代谢勾当和细胞氧化压力的新型机制,并将为肿瘤医治新战略的开辟供给新思绪。



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